Los acontecimientos de Halo 2 se sitúan en el siglo XXVI, donde los seres humanos bajo los auspicios del Comando Espacial de Naciones Unidas (UNSC) han desarrollado los viajes en el espacio de tipo superlumínico y han colonizado una gran cantidad de mundos. De acuerdo al contexto del juego, la colonia espacial de Harvest ha sido diezmada por un colectivo de razas alienígenas conocido como el Covenant durante el año de 2525. Tras declarar a la humanidad como un insulto hacia sus dioses, los Forerunners, el Covenant comienza a destruir sistemáticamente a las colonias humanas con la ayuda de su tecnología avanzada. Tras la destrucción del bastión humano en el planeta Reach, una sola nave, Pillar of Autumn («Baluarte de otoño»), lleva a cabo acciones protocolarias para expulsar al Covenant de la Tierra por lo cual inicia un viaje superlumínico. Poco después, el equipo descubre un mundo en forma de anillo llamado Halo y perteneciente a la raza Forerunner. Una vez que se desata una rebelión en ese planeta, los humanos descubren que los anillos en realidad son armas construidas para contener específicamente a una raza de parásitos conocida como los Flood. El supersoldado Jefe Maestro y su acompañante IACortana se enteran por parte de la IA de Halo, 343 Guilty Spark, de que la activación de todos los mundos Halo tiene como objetivo prevenir que los Flood se sigan expandiendo y con ello destruyendo toda forma de vida en la galaxia. Sin embargo, en vez de activar el anillo, el Jefe Maestro evade a Spark y a sus robots y detona los motores del Pillar of Autumn, con lo cual destruye la instalación y previene el escape de los Flood. De vuelta a la Tierra, el Jefe Maestro y Cortana se topan con la invasión repentina de tropas Covenant.

A diferencia de su predecesor, Halo 2 consta de 15 niveles o misiones del Modo Campaña, y cada uno se desarrolla de manera lineal, pues la historia transcurre a través de ellos:

1. The Heretic. Es la introducción argumental del juego; en él se menciona como el Inquisidor adquiere el rango de Hereje. Y muestra cómo fue que los humanos localizaron el segundo anillo
2. The Armory. El Covenant localiza la base de la UNSC en la Tierra, y comenza a atacarla. El nivel es un tutorial que enseña al jugador los movimientos básicos de la mira, desplazamiento, disparos, etc.
3. Cairo Station. Se desarrolla en una nave con nombre igual al del nivel; ahí Jefe deberá hacerse cargo de los invasores Covenant. Tiene por objetivo salir de dicha nave, con el fin de que Jefe logre llegar a la Tierra y contenga la ofensiva enemiga.
4. Outskirts. Una vez que el supersoldado arriva al planeta, debe proseguir su misión a lo largo de Old Mombasa, con el fin de llegar hasta la playa de la ciudad. Una vez en ella, debe cruzar una larga carretera para llegar así a su próximo destino. Cabe señarse que es el primer nivel donde se puede conducir un vehículo.
5. Metropolis.
6. The Arbiter.
7. The Oracle.
8. Delta Halo.
9. Regret.
10. Sacred Icon.
11. Quarantine Zone.
12. Gravemind.
13. Uprising.
14. High Charity.
15. The Great Journey.